2023 年 3 月 16 日，美國食品和藥物管理局批准達拉非尼（Tafinlar，諾華）和曲美替尼（Mekinist，諾華）用於 1 歲及以上患有低級別神經膠質瘤 (LGG) 且需要全身系統治療的 BRAF V600E 突變的兒科患者。 FDA 還批准了這兩種藥物的新口服製劑，適用於無法吞嚥藥片的患者。

這是 FDA 首次批准全身治療用於一線治療 BRAF V600E 突變的 LGG 兒科患者。

研究 CDRB436G2201 (NCT02684058) 評估了療效，這是一項針對需要首次全身治療的 LGG（WHO 1 級和 2 級）患者的多中心、開放標籤試驗。 患者以 2:1 的比例隨機分配至達拉非尼加曲美替尼 (D+T) 或卡鉑加長春新鹼 (C+V)。 BRAF 突變狀態通過當地或中央實驗室測試前瞻性地確定。 中央實驗室還對可用的腫瘤樣本進行了回顧性測試，以評估突變狀態。 患者接受基於年齡和體重的 D+T 劑量，直到他們不再受益或經歷不可接受的毒性。 C+V 根據體表面積分別給予 175 mg/m2 和 1.5 mg/m2（對於 < 12 kg 的患者為 0.05 mg/kg），作為一個 10 週的誘導療程，然後是八個 6 週周期的維持治療。

主要療效結果指標是根據 RANO LGG（2017 年）標准通過獨立審查得出的總體緩解率（ORR）。 其他療效結果指標是無進展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。 當所有患者都完成了至少 32 週的治療後，才進行主要分析。

在 LGG 隊列中，110 名患者被隨機分配到 D+T (n=73) 或 C+V (n=37)。 D+T 組的 ORR 為 46.6%（95% CI：34.8、58.6），接受 C+V 的患者為 10.8%（95% CI：3.0、25.4）（p= <0.001）。 DOR 在 D+T 組中為 23.7 個月（95% CI：14.5，不可估計），在 C+V 組中為不可估計（95% CI：6.6，不可估計）。 D+T 組和 C+V組的 PFS 分別為 20.1 個月（95% CI：12.8，不可估計）和 7.4 個月（95% CI：3.6、11.8）（HR=0.31 [95% CI：0.17、0.55]；p= <0.001）。在所有患者完成至少 32 週的治療或提前停止治療後進行的 OS 中期分析時，C+V 組有 1 例死亡。 中期分析的 OS 結果未達到統計學顯著性。

在接受 D+T 治療的兒科患者合併安全人群中 (N=166)，最常見 (>20%) 的不良反應是發熱 (66%)、皮疹 (54%)、頭痛 (40%)、嘔吐 (38 %)、肌肉骨骼疼痛 (36%)、疲勞 (31%)、皮膚乾燥 (31%)、腹瀉 (30%)、噁心 (26%)、鼻出血和其他出血事件 (25%)、腹痛 (24%) ), 和痤瘡樣皮炎 (23%)。 最常見 (>2%) 的 3 級或 4 級實驗室異常是中性粒細胞計數減少 (20%)、谷丙轉氨酶升高 (3.1%) 和天冬氨酸轉氨酶升高 (3.1%)。

兒科患者達拉非尼和曲美替尼的推薦劑量基於體重； 達拉非尼每天口服兩次，曲美替尼每天口服一次。 給予達拉非尼和曲美替尼直至疾病進展或不可接受的毒性。