非合成丨无毒性丨无副作用丨高血糖者适用
肿瘤细胞信号转导通路阻断剂
调控20多种肿瘤细胞信号通路
信号转导通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等，每种肿瘤都有特定的信号，“指挥”其生长、分化、增殖。
信号转导是个复杂的过程：特定的细胞释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性结合→受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应。
这就为抑制肿瘤细胞生成、生长、增殖提供了一个显而易见的路径——阻断肿瘤细胞信号转导通路。如肝癌细胞分泌的VEGF 是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子。VEGF 选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF 受体（Flt-1和KDR），调控内皮细胞分化和血管形成。同时肿瘤细胞自身也有VEGF 受体的表达。针对VEGF 及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的外增殖活性和其它生物学特征，抑制其增殖和生长。
肿瘤形成相关的信号传导通路包括：MAPK 通路、WNT 通路、Hedgehog 通路、STAT 通路、应激通路（DNA 损伤通路、p53 通路、缺氧通路、热激通路与p38 / JNK 通路）、炎症通路（Cox-2 通路与NF-κB 通路）、survival 通路（NF-κB 通路与PI3K / AKT 通路）、激素通路（雌激素与雄激素通路），以及抗细胞增殖通路（TGF-β通路）。
肿瘤细胞增殖信号通路
EGF信号通路对于正常细胞和许多肿瘤而言，G1期初始阶段依赖于有丝分裂原，需要生长因子存在。相反，G1期晚期则不依赖有丝分裂原刺激。但是，一些肿瘤 在配体依赖性生长因子信号不存在的环境下亦具有增殖能力。图 2.1 显示了参与肿瘤细胞发展过程的各种生长因子通路。
表皮生长因子 (EGF) 会与 EGFR 在上皮肿瘤中常常表达的蛋白质结合。作为第一个用作癌症治疗靶点的生长因子受体，EGFR 通路是靶向治疗的模型。
VEGF 信号通路
诸如EGFR等受体酪氨酸激酶 (RTK) 一直与肿瘤细胞增殖相关。血管内皮生长因子 (VEGF) 和 RTK、VEGF 受体 (VEGFR) 是另一个与肿瘤发展密切相关的信号网络 。但是，与 VEGF 和 VEGFR 关系最密切的是病理性血管生成 相关的异常调控，其可引起癌症和糖尿病等疾病。VEGF-A 与 VEGF 受体 2 (VEGFR-2) 的结合可以通过 Ras/Raf/ MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR 通路的活化促进内皮细胞增殖。
图2.1 与肿瘤发生相关的常见受体酪氨酸激酶通路。
一些生长因子相关的通路失调会引起增殖失调，从而促进恶性肿瘤进程。过去10年中，多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 获得了FDA和其他全球监管机构的认证，可用于治疗多类癌症。
TGF-β 信号通路
除受体酪氨酸酶信号通路外，转化生长因子 家族包括了另一个主要的信号网络，如果该网络受到破坏，则会促进癌细胞增殖(图 2.2)。 转化生长因子β (TGF-β) 是一类结构同源二聚体细胞因子家族。哺乳动物同源异构体包括 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3，它们与相关的丝氨酸/苏氨酸受体一起，共同调控多个生物学过程，包括细胞增殖、血管生成、免疫应答、凋亡和其他功能。TGF-β信号失调与创伤愈合异常、组织纤维化、心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病及其他疾病有关。SMAD是进化保守的细胞内蛋白，由丝氨酸/苏氨酸激酶受体活化，可介导细胞核易位，并作为 TGF-β 信号通路中的转录调节因子。
其他促进癌细胞增殖的关键靶标 Ki-67 是增殖细胞中表达的核蛋白。Ki-67 在细胞周期的晚 G1 期、S、M 和 G2 期中优势表达，而处于 G0 (静止)期的细胞则下调该蛋白的表达。
图2.2 主要信号通路。
该图表展示了生长因子受体酪氨酸激酶和受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶通路如何共同调控细胞增殖和其他过程。
PI3K/Akt/mTOR信号通路
大量研究表明，与PI3K/Akt/mTOR 相关的基因的体细胞突变可以诱导多种类型癌症中组成型通路的活化，导致肿瘤细胞增殖、生长、分化、代谢、凋亡及维持肿瘤细胞生存的其他功能的失调。
图2.3 PI3K/Akt/mTOR信号通路。
这条复杂的信号通路的改变与多种类型的人类癌症相关。生长因子和生长因子受体信号通路的破坏、其他促癌作用通路（如Ras通路；未显示）的交联或致癌基因和/或肿瘤抑制基因的生殖细胞系突变都是异常PI3K/Akt/mTOR信号转导导致肿瘤发生和疾病进展的途径。
PI3K/Akt/mTOR 信号通路
PTEN 的结构、功能和信号转导肿瘤抑制基因 PTEN 可以拮抗 PI3K 介导的信号转导活性，从而抑制Akt。它通过脂质磷酸酶的作用，将 PIP3的3’- 羟基肌醇环去磷酸化，生成 PIP2。PTEN 是 PI3K/Akt/ mTOR 信号级联反应中的负性调节因子，它在调控基本 细胞功能方面发挥了重要作用，包括细胞增殖、存活和能 量代谢 。18-19 除了与 PIP3 作用外，PTEN 还可以识别带有 酪氨酸磷酸残基的蛋白质，如 PI3K 和粘着斑激酶 (FAK)，也可作为磷酸酶作用于带有丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白 质，包括信号转导蛋白 Shc。14 除了 PTEN 和 PI3K 之间明确的相互作用外，衔接分子 SH2 结构域蛋白 C1 (Shc1) 是 PTEN 的直接底物。该基因编码三个主要异构体：p52Shc 和 p46Shc 是生长因子 受体的下游分子，参与了 Ras 信号转导通路；16 p66Shc 异构体通过 Shc 的活性氧调控与细胞长寿相关联。多项研究显示，Sch1 异构体可能会在多种类型实体瘤的癌症 进展中发挥重要作用。17 Akt 在癌症中的作用 PTEN 阻断与 Akt 的活化失控密切相关，从而导致肿瘤 细胞增殖。活化的 Akt 靶向下游信号底物，调控与肿瘤 发展有关的细胞过程，包括凋亡调节因子、基因转录、细 胞周期进程和细胞代谢。Akt 的已知底物超过 50 个，与细胞增殖调控相关的 Akt 直接底物包括 MDM2、p21 和 p27 (图 2.4)。
图2.4 Akt的分子靶点。代表性的Akt底物及其相关的细胞功能。
mTOR 信号通路
PI3K/Akt 通路及其下游效应分子 mTOR 十分复杂，且可通过多种机制活化。负责调控 mTOR 信号转导各个方面的调控蛋白的各个亚基，可与 mTOR 形成复合物。mTOR 是两种蛋白复合体 mTORC1 和 mTORC2 的核心催化亚基。mTORC1 负责调控的其他生物学过 程包括翻译、核糖体的生物合成、自噬、葡萄糖代谢、细胞对缺氧的反应以及 各种肿瘤细胞特异性的过程，如转移。 mTORC2复合体可以磷酸化多种蛋白： Akt 上的 S473、丝氨酸和苏氨酸激酶、血清和糖皮质激素调节激酶 1 (SGK1) 及蛋白激酶 Cα (PKCα)。mTORC2 负责调控细胞存活和增殖。
Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) 信号通路
Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) 信号通路调控包括细胞增殖、生长、分化、转化和凋亡在内的各种细胞过程。MAPK 通路主要调节因子的失调可以促进肿瘤发生并赋予癌细胞下列性能：不受有丝分裂信号调控，持续的增殖信号，能够逃避细胞凋亡，对抗生长信号不敏感，具有转移和血管生成能力。
2020年世界著名学术期刊《ScienceDirect》发表了稀缺的岭南中药牛樟芝三萜抑制多个肿瘤细胞信号通路的研究成果。这些麦角甾烷型三萜化合物可分别调控几十条不同肿瘤细胞信号通路，达到抑制多种肿瘤细胞增殖的目的。
综合多年来全球范围内对牛樟芝三萜抑制肿瘤细胞信号通路的研究，可以看到不同牛樟芝三萜通过阻断细胞信号通路，抑制了肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、淋巴瘤、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、白血病、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾癌、食管癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌的增殖。
2018年12月，香港特区政府创新科技署主导的牛樟芝抗肝癌项目在香港浸会大学圆满完成。由香港中医科学院研究开发的航天牛樟芝提取物通过调控STAT3信号通路，抑制肝癌的体内抑瘤率*达到63.2%，超过对照组的5-FU的40%抑瘤率，而且完全没有毒副作用。值得兴奋的是高达60%的抑瘤率每天仅需6克中药提取物（以体重60公斤计算），量效比明显，每天按3克服用抑瘤率为30.9%。
航天牛樟芝是香港中医科学院在中国航天、中国科学院的合作科研下在太空优选野生菌种后高标准化生产的牛樟芝，质量稳定，有效成分更高。香港中医科学院运用航天牛樟芝提取物研制了三萜滴丸，用以调控STAT3等多个肿瘤细胞信号通路。
*体内抑瘤率：指肿瘤在动物体内长成后进行药物抑制瘤体缩小的比例。与用癌细胞实验的细胞抑制率有本质的区别，一些物质即使癌细胞体外抑制率达99%，也没有临床意义。
三萜滴丸在香港中医科学院的肿瘤临床应用中表现优异，尤其晚期肝癌、难治性肝癌、三阴乳腺癌、肺癌、肠癌、白血病表现非常突出（见如下病例分析）。这与牛樟芝提取物抑制STAT3等多个肿瘤细胞信号通路的特性是相吻合的。
【个案分析】单独运用三萜滴丸治疗肝癌
患者女性，71岁，于2019年5月确诊为肝癌，在完成肝中叶肝癌切除手术后，同时进行了PD-1抑制剂免疫治疗、安罗替尼化疗与中药调理、免疫球蛋白治疗，但因出现血管痣和严重关节炎症停止停用了PD-1抑制剂和安罗替尼，不间断的中西医治疗到2020年7月，但肿瘤标志物及肝、胆各项指标仍然异常控制不佳。
患者在2020年7月15日开始小剂量服用三萜滴丸，两个月后的2020年9月8日检查发现，不但肿瘤标志物CA199大幅下降，而且总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶和白蛋白均大幅改善，其中4项指标转为正常。 7项异常指标得到改善，病人的生活质量大幅度提升，饮食、体力均已正常。至2021年1月26日，患者单独采用三萜滴丸治疗达到半年，其作用也得到明显体现。
从2021年7月13日的检查报告中可以看到，持续服用三萜滴丸一年后病情稳定，多项指标继续好转。
信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）是转录因子家族中的一员，是重要的细胞信号通路。STATs家族由7个成员组成：STAT1-STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6L。研究表明，STATs家族在调节细胞增殖、存活、凋亡、分化及转移等方面都有很重要的作用，如STAT1可以通过抑制血管生成来产生抗肿瘤生成以及肿瘤转移的作用；STAT4、STAT6在肿瘤免疫逃逸方面有重要作用；STAT3持续活化又与多种肿瘤有关，如：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等等。近些年，其在转移中发挥的作用也渐渐得到重视。
STAT3活化后可以激活很多其下游的基因表达。这些基因的表达对多种肿瘤的发病机制都有影响。STAT3对肿瘤生物学的作用决定于STAT3的靶基因，它们都会在不同程度上调节肿瘤细胞的存活、生长、血管生成、侵袭以及免疫监督的逃逸。STAT3的活化对于肿瘤细胞免于凋亡和促进增殖有重要的作用，它是通过调节抗凋亡以及促增殖的基因表达蛋白来实现的。这些基因包括Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2、Fas、cyclin D1、survivin和c-Myc。研究表明，STAT3还可以通过结合p53启动子来抑制其转录从而影响p53介导的肿瘤细胞凋亡。此外还证实STAT3的激活还对核因子-κB（nuclear factor-kappaB, NF-κB）有调控作用。
STAT3是一种细胞质转录因子，可通过质膜的信号传递到细胞核中的靶基因。当STAT3在酪氨酸705磷酸化时（Tyr705），它形成同型二聚体，然后经历核易位。在细胞核中，STAT3调节表达编码与细胞存活相关的一组特定基因蛋白和与转移相关的蛋白。STAT3在Tyr705时启动与恶性肿瘤有关行为，包括细胞增殖，迁移，侵袭和转移.
STAT3是一种可以介导多种细胞外刺激信号及酪氨酸激酶通路活性的转录因子，从而调控基因表达来影响细胞的多种重要功能。STAT3在许多生理过程中都扮演着重要的角色，如：细胞增殖、存活、自我更新及血管生成等。它是通过调节其他蛋白的表达来发挥在不同水平上调节作用的。但当正常调节过程遭到破坏时，STAT3则可能成为肿瘤转移中一个重要介质。STAT3的活化可以在不同程度上破坏细胞外基质以及造成基底膜的降解和破坏，这些都是肿瘤细胞发生早期转移时重要步骤。此外，STAT3还可以促进上皮细胞间质化的发生，从而促进肿瘤细胞由原位解离。同时，肿瘤血管生成在转移灶的生长也是有很重要的作用的，很多研究都表明STAT3在不同程度上促进转移灶肿瘤血管生成。最后，由于STAT3信号通路的特异性激活，影响了正常机体的免疫监督作用，得以使肿瘤细胞免于免疫系统的外部监视。因此，STAT3在肿瘤转移过程中扮演着重要的作用，STAT3抑制物的研发将是我们未来研究工作中一个重要的目标。
香港中医科学院与香港浸会大学合作研究发现，航天牛樟芝三萜成分抑制了磷酸化人HCC细胞和肿瘤中Tyr705 STAT3的表达。STAT3的过度启动减弱了STAT3的细胞毒性作用，表明牛樟芝三萜对STAT3有抑制作用。在肝癌细胞中酪氨酸705残基处STAT3的活化/磷酸化是主要由JAK家族激酶介导，尤其是JAK2。牛樟芝三萜以抑制肿瘤中JAK2和STAT3的磷酸化细胞，明显降低了体内和体外p-JAK2（Tyr1007 / 1008）的蛋白质水平。
在HCC细胞中，牛樟芝三萜降低总STAT3的蛋白质水平，研究认为是因为STAT3 mRNA表达降低。STAT3 mRNA表达下调的有助于抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。抑制STAT3 mRNA表达也增强HCC细胞对化学疗法的敏感性。因为研究发现航天牛樟芝进一步降低了STAT3的蛋白水平HCC细胞中的Bcl-2和Bcl-xL分子。 Bcl-2和Bcl-xL是抗凋亡蛋白的，其过度表达可以抑制细胞凋亡并赋予HCC细胞化学抗性。而航天牛樟芝三萜诱导的HCC细胞凋亡，与STAT3抑制介导的Bcl-2和BclxL的下调相关。另一方面，抑制STAT3能够抑制细胞迁移/侵袭并显着下调HCC细胞中的血红蛋白MMP-2和MMP-9蛋白水平。航天牛樟芝是良好的STAT3因子抑制剂，抑制肿瘤的增值、转移和侵袭能力。
STAT3因子与乳腺癌、白血病、肺癌、肠癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭关系密切，可能是航天牛樟芝在相关临床应用中出现良好表现的原因。《Frontiers in Pharmacology》2018 Dec.
【个案分析】三萜滴丸减少晚期肺癌的西药用量并控制继续转移
患者男性，65岁，左肺中央型肺癌（腺癌，T4N3M0，IIIB，EGFR阳性，ALK阳性），纵膈淋巴结及左支主气管淋巴结转移，并有高危组高血压病（1级）。2015年6月确诊，持续药物治疗（厄洛替尼/特罗凯（Erlotinib/ Tarceva） 0.15g po qd+培美曲塞）至2019年7月，发现肿瘤进展及淋巴转移，有多处新的结节出现，11月CT测到最大者11x10mm，纵隔淋巴结较大者直径11mm，远肺组织阻塞性炎症。
2019年10月16日起，在原化疗方案（培美曲塞每3周化疗1次+特罗凯）基础上加入牛樟芝液复方组成整合医疗方案，至2020年11月，病情稳定，化疗减少为每四周一次。
2020年11月，在原方案基础上加入三萜滴丸，用量从每日1瓶逐渐增加至2瓶，化疗继续减少至培美曲塞每6周一次+特罗凯。
但在2021年1月、3月、5月、7月、9月、11月、2022年4月、5月的CT检查中我们观察到，腹膜后多发淋巴结转移（腹膜后多个淋巴结，最大着14mm*9mm）消失，縱隔淋巴結較大者从直径11mm缩减为7mm；左肺上葉舌段支氣管旁最大结节由原来的直径11mm减小为9mm,阻塞性肺炎将近消失；肿瘤转移明显得到控制并逆转。
同时发现血液检查中的红细胞计数、血红蛋白、白细胞、血小板、AST、SCC、D二聚体、LDH数值以上血液指标每月均在好转，原来血液检查出现的10项异常指标，至2022年5月已有6项正常，4项趋于正常。
加入牛樟芝治疗的两年半时间，基本没有出现副作用，患者饮食、睡眠、大便基本正常，体重增加10公斤，没有因肿瘤治疗引起基础病发作。
*该治疗案例获得第二届全国整合医学创新案例大赛优秀奖
牛樟芝让大肠癌細胞周期停滯
牛樟芝提取物AC009处理后，CRC细胞可能会通过caspase-3和caspase-9依赖性信号传导途径发生凋亡，并进一步下调Bcl-2表达。此外，AC009在CRC细胞治疗中也引起细胞过期停滞。AC009还促进miRNA-27a表达并进一步抑制KRAS表达。作为KRAS信号通路下游蛋白的p-Erk也被下调，并进-步导致CRC癌症干细胞（CSC）降低。
牛樟芝提取物AC009在大肠癌（CRC）细胞治疗中的治疗作用和机制
出自：《Novel Antrodia cinnamomea Extract Reduced Cancer Stem-Like Phenotype Changes and Resensitized KRAS-Mutant Colorectal Cancer via a MicroRNA-27a Pathway》（MDPI（<
牛樟芝抑制肺癌细胞转移
有研究证明，牛樟芝提取物抑制了人肺腺癌CL1-0细胞的迁移。从机理上讲，牛樟芝提取物的这种影响可能是通过灭活p-38和JNK1/2信号通路，对FAK和p-FAK蛋白表达产生抑制作用，并抑制PI3K和磷酸化AKT水平，从而降低CL1-0细胞的MMP-2，MMP-9的活性。
牛樟芝提取物EEAC介导的抑制肺癌CL1-0细胞迁移的拟议信号通路图
出自：《Ethanol extracts of fruiting bodies of Antrodia cinnamomea exhibit anti-migration action in human adenocarcinoma CL1-0 cells through the MAPK and PI3K/AKT signaling pathways》Phytomedicine 19 (2012) 768-778.
牛樟芝抑制食管癌细胞
牛樟芝菌丝体发酵液可以诱导食管癌细胞EMT的发生，抑制肿瘤内低氧再激活HIF 1-a的积累和活化。
出自：《Antrodia cinnamomea mycelial fermentation broth inhibits the epithelial-mesenchymal transition of human esophageal adenocarcinoma cancer cells》 Food and chemical toxicology 119 (2018) 380-386.
牛樟芝诱导肝癌细胞凋亡
Bax特异性siRNA有效阻断牛樟芝提取物诱导的Bax.上调和细胞死亡，降低Bax表达，表明Bax也是牛樟芝提取物触发的细胞死亡中重要的促凋亡分子，牛樟芝提取物诱导的ROS产生是cofilin和 Bax介导的主要粒体凋亡途径上游事件线。
MAA（牛樟芝提取物）在肝癌细胞中诱导的凋亡途径的示意图
牛樟芝针对乳腺癌治疗成果
针对乳腺癌的新途径和细胞死亡，牛樟芝与乳腺癌细胞周期停滞和/或诱导凋亡的细胞增殖的抑制作用密切相关。牛樟芝对人乳腺癌细胞的暴露（MCF-7）导致G1细胞明显停滞（下图）雌激素阴性的乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）被阻滞在sub-G1，期（下图）。为三阴乳腺癌提供了有效的抑制通路。
肝癌、结肠癌、腔癌、乳腺癌牛樟芝都有效
航天牛樟芝中樟姑酸B,H,K和樟菇酸甲酯A,B针对肝癌，结肠癌，口腔癌和乳腺癌细胞具有良好的细胞毒性，IC50值为22.3-78.0 mM.94-100，通过内质网抑制细胞凋亡压力和抑制整联蛋白介导的粘附、迁移和入侵。
航天牛樟芝中的特有三萜化合物的抗癌通路与机制
研究发现TGF-β信号能够阻止T细胞进入肿瘤内部，从而降低PD-L1抑制剂的抗肿瘤反应，可能是免疫治疗耐药的重要机制。因此，联合抑制TGF-β和PD-L1可使更多的T细胞浸润到肿瘤组织内部，从而提高免疫治疗的疗效，促进肿瘤消退。
牛樟芝三萜是天然的TGF-β抑制剂，香港中医科学院在近百个案例中发现，它在配合PD-1抑制剂的治疗中不但副作用如免疫性肺炎、免疫性肝炎极少出现，而且许多PD-1表达较低的患者也取得了良好的效果，并推迟了耐药时间的出现。
早在2003年，科学家首次发现稀缺岭南中药牛樟芝提取物具有对TGF-β的抑制作用后，多个研究机构对肝癌、肺癌、乳腺癌、食管癌的TGF-β升高和运用牛樟芝提取物抑制进行了深入研究，确认牛樟芝三萜能够有效抑制TGF-β通路。(Carbohydr Polym. 2017 1;167:229-239; Int J Biol Macromol. 2017 Feb;95:1144-1152; PLoS One. 2015 Feb 6;10(2):e011711; Food Chem Toxicol. 2018 Sep;119:380-386）
1、TGF-β抑制剂可以提高免疫治疗的敏感度
2、TGF-β抑制剂可以抑制肿瘤血管新生，预防复发转移
3、TGF-β抑制剂的抗纤维化作用
肿瘤耐药一直是难以解决的难题，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。许多患者前期使用靶向药物的时候疗效显着，但是用药一段时间后便发现病情控制的效果欠佳甚至直观的发现肿瘤增长、标志物升高、其他部位的转移等等。
当发生了靶向药物治疗耐药后，目前临床较多的方法是更换化疗方案或靶向药，但是靶向药物的选择并不多，且很多患者肿瘤晚期无法承受化疗，往往会面临着无药可用的困境。幸运地发现牛樟芝三萜在改善肿瘤细胞耐多药方面有良好表现。
牛樟芝可以通过调节P-糖蛋白改善癌细胞耐多药的状况，部分已经抗药的肿瘤细胞可恢复对药物的敏感，如对西妥昔单抗耐药的肠癌细胞，等等。
◎出自：Zhankuic acids A, B and C from taiwanofungus camphoratus act as cytotoxicity enhancers by regulating p-glycoprotein in multi-drug resistant cancer cells. Biomolecules. 2019 Nov 21;9(12):759. doi: 10.3390/biom9120759. PMID: 31766413; PMCID: PMC6995581.
◎出自：Antrocin sensitizes prostate cancer cells to radiotherapy through inhibiting PI3K/AKT and MAPK signaling pathways(MDPI<
牛樟芝三萜作用于受电离辐射（IR）细胞，可降低PI3K，磷酸化AKT和磷酸化GSK3-的表达（已知AKT介导的磷酸化-catenin信号转导通路的参与与细胞凋亡的诱导有关），但磷酸-catenin表达升高。这些结果一起表明，牛樟芝提取物通过抑制下游PI3K / AKT和MAPK途径信号传导，增强了IR诱导的细胞凋亡。
上图拟议的牛樟芝提取物诱导的对放射疗法致敏的作用机制。耐辐射前列腺癌细胞 IGF-1与IGF-1R结合并诱导IRS / Shc磷酸化，从而导致PI3K / AKT和MAPK信号的激活，有效地使PCa致敏细胞进行放射治疗。
研究表明，牛樟芝提取物通过在G2 / M处阻止细胞周期并激活凋亡途径来增强PCa的放射敏感性。通过抑制IGF-1R的下游信号传导作用，抑制PI3K / AKT和MAPK通路，牛樟芝提取药协同增加了IR诱导的放射敏感性PCa细胞的细胞死亡。
牛樟芝三萜具有抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡涉及多种作用，包括：1）破坏细胞周期控制机制；2）扰动凋亡/抗凋亡调节蛋白表达，促进诱导凋亡；3）有丝分裂信号传导途径的改变；4）基因表达的调节，例如抑制细胞生存转录因子NF-κB。
◎出自：《Induction of cell cycle changes and modulation of apoptogenic/anti-apoptotic and extracellular signaling regulatory protein expression by water extracts of I'm-Yunity™(PSP)》BMC complementary and alternative medicine. 2006,6:30. doi: 10.1186/1472-6882-6-30
樟姑酸B\H\K\A的抗癌通路與機制
针对肝、结肠、口腔和乳腺癌细胞的活性，Antcins B,H,K（3 / 4、14 / 15、18 / 19）和蚁酸甲酯A,B（20 / 21）具有良好的细胞毒性，IC50值为22.3–78.0 mM.94–100，通过内质网抑制细胞凋亡压力和抑制整联蛋白介导的粘附、迁移和入侵。
牛樟芝通过固有和间接诱导细胞凋亡的外在途径示意图
◎出自: Targeting New Pathways and Cell Death in Breast Cancer Edited by Dr. Rebecca Aft ISBN 978-953-51-0145-1 (Multiple Moleculr Targets of Antrodia camphorata: A Suitable Candicate for Breast Cancer Chemoprevention )
下图所示机制为牛樟芝提取物的抗恶病质活性。牛樟芝三萜抑制肌生长抑制素/激活素/ FoxO3信号传导和促炎性细胞因子的形成，从而导致MAFbx和肌肉中的MuRF1表达和蛋白酶体活性，进而降低了肌肉蛋白水解作用。同时，牛樟芝提取物增强IGF-1的表达及其调节蛋白质合成，改善了厌食症和肠道损伤和功能障碍。
◎出自：《Anti-cachectic effect of Antrodia cinnamomea extract in lung tumor-bearing mice under chemotherapy》2018, Vol 9.(No. 28), pp: 19584-19596
牛樟芝提取物通过Th1途径激活NK细胞表达早期激活标记CD69，增强NK细胞。 同时（R）-4-羟基十二内酯的细胞内结构转化生成（R）-（+）-4-羟基十二烷酸，激活NK细胞以分泌细胞毒性分子（FasL和颗粒酶B）和Th1细胞因子（TNF-a和INF-c）的生物活性分子。
◎出自：《Structure and functions of c-dodecalactone isolated from Antrodia camphorata for NK cell activation》Bioorganic & medicinal chemistry. 2010,18:6896-6904.
肿瘤和炎症相伴相随，被两个途径连接，内在途径和外在途径。内在途径是通过激活致癌基因来完成的。这些反应包括激活癌基因的各种方式以及对肿瘤抑制基因的失活。因上述反应被转化的细胞产生了炎症的介质，从而在肿瘤中产生了炎症微环境，但其中并没有相关的炎症发生。相比之下，就外在途径而言，某些器官和组织出现了炎症或感染，而炎症和感染增加了这些器官、组织患某些癌症的风险。两种途径汇合在一起，导致了肿瘤细胞内转录因子的激活，激活了炎症细胞、基质细胞和肿瘤细胞中相同的关键性转录因子，从而导致更多的炎症介质被释放，更多的癌症相关炎症微环境正在形成。于癌症相关的炎症在很大程度上促进肿瘤生长。牛樟芝有很强的抗炎功效。
牛樟芝antcin A抗炎作用的分子机制
步骤 1：Antcin A 通过其亲脂性扩散穿过细胞膜。 步骤 2：Antcin A 与胞质 GR 结合。 第 3 步：与 antcin A 结合后，GR 与热休克蛋白 (HSP) 解离。 步骤 4：antcin A/GR 复合物的二聚化。 第 5 步：Antcin A/GR 易位进入细胞核。 第 6 步：Antcin A/GR 与靶基因的糖皮质激素反应元件 (GRE) 结合。 第 7 步：调节基因表达，例如抑制表达促炎蛋白和增强抗炎蛋白的表达，导致抗炎作用。
原料研究：香港中医科学院委托第三方机构谱尼检测依据中国内地通用的“GB15193.3-2014食品安全国家标准急性经口毒性试验”，对牛樟芝滴丸所用原料分别进行急性经口毒性试验。在实验中发现，航天牛樟芝粉、航天牛樟芝脂类提取物（三萜含量34%）对雌、雄KM小鼠的急性经口毒性半数致死量(LD50)均大于10.0g/kg BW。依据急性毒性试验剂量分级，航天牛樟芝粉及航天牛樟芝脂类提取物为食用“完全无毒级”。
提取物研究：香港中医科学院还委托浸会大学对全球独有的航天牛樟芝富三萜组分进行了毒理实验，发现分对SD大鼠的经口最大耐受剂量（MTD）>7.5 g/kg BW。 牛樟芝富三萜组分30天喂养对大鼠的体重、体重增重及摄食量无明显影响；对大鼠的脏器指数无明显影响；血液学各指标均在正常值范围内，各剂量组与对照组比无显着性差异；30天后，血液生化学指针，各剂量组与对照组相比，差异无统计学意义；组织学检查未发现异常。
综合以上数据，以航天牛樟芝为原料进行精准浓缩的三萜滴丸属食用完全无毒级别。
农药残留、重金属和原料在储运过程中产生的微生物、黄曲霉素是传统中药让人担心和非议的毒力来源，影响着服用者的安全，港标中药将对这些有害物质的控制作为基本条件。
航天牛樟芝三萜滴丸在香港SGS按照国际标准检测了481项农药残留和8项重金属、3项微生物指标，全部合格，无一项超标。
经SGS检测，每瓶三萜滴丸含有牛樟芝三萜135毫克。质量稳定可靠。
每瓶三萜滴丸含有牛樟芝三萜135毫克
通过药品级481项农药残留检测
通过药品级重金属+微生物检测
*SGS：瑞士通用公证行，是世界最大、资格最老的第三方检测机构，是国际公认的检验、鉴定、测试和认证机构。
中国发明专利号
美国FDA认证
1、 化疗期患者，尤其副作用严重者；
2、 放疗期患者，尤其副作用严重者及治疗效果不佳者；
3、 靶向治疗期患者，及出现靶向药耐药，无新药可用者；
4、 免疫治疗期患者，尤其PD-1抑制剂效果不佳或副作用严重者；
5、 通过综合治疗，依然没有控制住病情者；
6、 医院治疗期结束，但血常规、肿瘤标志物、肝胆功能指数不正常，复发风险高者；
7、 医院治疗期结束，但其它慢性炎症、多脏器基础病较多者；
8、 医院治疗期结束，进入康复期的高复发风险患者，如胰腺癌、黑色素瘤、三阴乳腺癌等；
9、 医院明确放弃治疗或者采取姑息、保守治疗者。
*有内脏出血或内脏出血倾向者，服用前请咨询香港中医科学院医生
品名：三萜滴丸
原料：航天牛樟芝提取物
规格：2.8g【80±5%粒】/瓶，共15瓶
使用用法：温水吞服，饭后服用
禁忌人群：孕妇，哺乳期女性，经期女性，6岁以下儿童；内脏出血者
储藏：密封，置阴凉处
研制：香港中医科学院
地址：香港荔枝角永康街63号GLOBAL GATEWAY TOWER 10楼05室
电话：00852-2861 2902
官方微信：HKCMSA000
菌物药是中药中较大的一类，我们常见的冬虫夏草、灵芝、桑黄、牛樟芝等都是菌物药。菌物药在古今中医药领域都拥有崇高地位。
中医对肿瘤的初识始于宋代，当时治疗以补为主，菌物药是常用药。现代随着人类寿命的延长，肿瘤人群逐年增多，虽然手术、放射、化疗、靶向药物、免疫药物等治疗手段也水涨船高，不断改进，但在治疗效果上并没有根本性的突破。因而近20年来，菌物药抗肿瘤的研究如火如荼，得到了政府、研究机构、大学等各界的支持。
按照《抗肿瘤药物药效学指导原则》，抑制率≥30%的药物认为具有抗肿瘤作用，如常见的环磷酰胺对H22型肝癌的抑瘤率为55.6%，但毒副作用很大。相比之下，在不降低甚至提高免疫力，不造成脏器功能损失的基础上，药用菌的抗肿瘤表现可圈可点。
暨南大学第一附属医院发现，三萜类含量24.5%的灵芝孢子油，按2500毫克/公斤服用，抑瘤率达到41.8%；
广东药科大学2017年的专项研究发现，按1000毫克/公斤服用灵芝孢子油，抑瘤率达到30.78%；按1000毫克/公斤注射灵芝孢子油，抑瘤率达到48.18%；
但上述菌物药的缺点是用量太大，一个60公斤的成人每天需要60-150克。用量较小的是航天牛樟芝。在香港中医科学院与香港浸会大学的联合研究中，按100毫克/公斤口服航天牛樟芝富三萜提取物，抑瘤率可达63.2%，按50毫克/公斤口服航天牛樟芝富三萜提取物，抑瘤率可达30.3%。60公斤的成人每天服用3克有效，量效比优于灵芝孢子油约20倍。
菌物药对H22肝癌的体内抗肿瘤实验数据统计
